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运动医学分会--人类运动能力相关的线粒体基因标记

来源: 发布日期:2011-10-27 18:55:12浏览:4937次

 

人类运动能力相关的线粒体基因标记

常芸

国家体育总局体育科学研究所

Chang Yun

China Institute of Sport ScienceGeneral Administration of Sport

Abstract

It is well known that trainability of exercise training widely differs from one person to another. This individual difference is evidently determined not only by environmental factors, but also by genetic factors. In other words, some human genotype carriers were more sensitive to aerobic or anaerobic training than others. It is hypothesized that there are genes affecting endurance capacity and their responses to regular exercise. Searching the factors that cause such individual difference is considered meaningful for how to forecast and evaluate the exercise capacity. Because mtDNA codes a mitochondrial respiratory chain and subunits in enzyme complexes of the oxidative phosphorylation system for ATP generation, it is very likely that the polymorphisms in mtDNA relate to human aerobic endurance capacity. Dionne et al. previously reported that the polymorphism in mtDNA related to the individual differences in endurance capacity and trainability by used of RFLPs.  Murakami et al. reported that the Japanese polymorphism of mtDNA regulatory region might relate to individual differences in endurance capacity and trainability. Recently, Chang Yun et al determined the SNPs of mtDNA and the VO2max of Chinese elite endurance athletes and analyzed the relationship between VO2max and SNPs in the Chinese endurance athletes and their controls, and also compared with Revised Cambridge Reference Sequence. The results suggested that several SNPs of mtDNA may relate to aerobic endurance capacity. SNPs at nucleotide positions of 16298, 16129, 16362, 16085 and 16297, as gene markers, determine individual difference of human aerobic endurance and their trainability. As a rare unique heteroplasmic SNP site in Chinese endurance athletes, the SNP at nucleotide position 16085 is a great important gene marker. Those mtDNA markers are significant for forecasting and assessing the athletic capability, and also provide some experimental evidence for further research on molecular genetic mechanism in individual differences of human aerobic capability.

众所周知,人类骨骼肌ATP的再生能力是维持高水平运动能力的一个重要的限制因素,而线粒体是氧化磷酸化生成ATP的重要场所。线粒体作为核外唯一具有遗传效用物(mtDNA)的细胞器,具有自我复制功能,并控制相当的遗传性状。目前研究表明,mtDNA是人类基因组中唯一不遵循孟德尔遗传规则的基因序列,具有严格的母系遗传特征,其基因组可进行自身DNA的复制、转录和翻译,可以编码自身的rRNAtRNA以及部分蛋白质,并以一定方式影响核基因的表达[2],目前在法医学、群体遗传学、群体进化及人类生态学等方面开展了大量的研究,被认为是很好的分子遗传学标记。线粒体基因组作为人类基因的重要组成部分,其全序列和基本结构已由剑桥分子生物学研究所F.Sanger实验室阐明,通过分子遗传学信息学来分析评估群体多样性也较容易,成为目前群体和个体遗传学研究的热点。研究表明,杰出的运动能力很大程度上受控于基因,在人类存有对运动训练敏感的高反应群体(high responder, HR)和对训练不敏感的低反应群体(low responder, LR),其遗传特征存有母系遗传。近年,随着分子遗传学的进展及其对运动医学领域的渗透,国内外学者尝试着探讨与运动能力相关的基因标记,并定位这些基因,以解决优秀运动员的早期选材和运动能力诊断问题,并从分子水平揭示人类运动能力的遗传生物学机制。目前,这一领域已展开了一系列实验性研究工作,并取得了一些令人鼓舞的研究成果[1]。下面对近年有关mtDNA与运动能力的最新研究进展作一概述。

一、mtDNA与运动能力研究现状

(一)运动员 mtDNA多样性

mtDNA作为良好的遗传标记进行基因分型和个体识别有其独特的优势,人类单一细胞中含有100010000mtDNA拷贝,进化速率快,多态性高,相对核DNA而言,其检验灵敏性更高,加上特有的母系遗传方式,重组几率低,存在于单倍体中,避免了核DNA一条染色体为杂合子时的相互干扰,进行DNA分型简单,无需进行Hardy-Weinberg平衡分析,使统计分析和个体识别标记更容易。在一个群体中,应用基因多态性进行mtDNA分型和个体识别,首先要评估该群体的基因多样性,还要对群体中无关个体mtDNA单倍型的偶合概率进行分析。研究发现,人类mtDNA的多样性很高,一个群体中个体间mtDNA单倍型的差异很大,尤其欧亚大陆人群mtDNA单倍型频率分布较高[3-6](详见表1)

1. 不同人群mtDNA高变区I单倍型的情况

人群

测试个体

单倍型数

中国汉人

中国汉族运动员

111

103

61

60

日本人

18

14

印度人

48

37

沙特阿拉伯人

42

37

波斯瓦那人

28

7

瓜地马拉人

30

16

巴拿马人

63

5

意大利人

69

46

芬兰人

50

33

冰岛人

39

26

俄罗斯人

33

22

西班牙人

46

26

瑞士人

74

41

英国人

100

62

最近,国家体育总局科研所常芸等研究发现[7],我国汉族耐力运动员mtDNA多样性(P)高达99.95%,两无关个体间偶合概率(h)很小。与顾明波等人对我国汉人的研究结果非常一致[8],说明无论汉人还是汉族运动员mtDNA基因多样性都非常高。与日本、台湾、俄罗斯及西班牙人群进行对比分析,也进一步说明mtDNA多样性的差异主要分布在群体内的个体间,而群体间的差异较小(2.)

2  不同群体mtDNA基因多样性

人群

D-loop

HVI

HVII

h(%)

P(%)

h(%)

P(%)

h(%)

P(%)

中国汉族运动员

99.95

1.69

98.00

2.2

中国北方汉人

99.97

0.92

98.98

1.01

97.74

3.14

日本人

1.1

2.3

3.9

台湾人

99.9

99.3

德国高加索人

99

0.6

俄罗斯人

96

西班牙人

99

1.3

(二)运动员mtDNA多态性特征

研究表明[910],伴随复制分离和遗传漂变的发生,人类mtDNA在无关个体间存有大量变异,其中,一些mtDNA突变对机体选择作用不明显的,也被称为中性突变,逐渐建立起同质体(homoplasmic),即同一个体细胞内存在同一种结构的mtDNA,即或为野生型,或为突变型,并以一定频率保留于人群中,形成mtDNA某些区段的多态性,比如mtDNA D-loop的高变区(HV)就存在大量多态位点。最近,常芸等对187名我国汉人及其耐力运动员mtDNA高变区特异性片段进行测序及其多态性分析,并与剑桥序列对比,结果发现[11],我国汉人及其耐力运动员mtDNA高变区I总共测得140个多态位点,其中,同质性多态位点113个,包括碱基替换多态位点90个,其中有单点碱基替换和多点碱基替换,单点碱基替换以TCCT最为常见,多点碱基替换以CCTTTTCC最为常见。碱基缺失的多态位点7个;碱基插入位点16个,缺失和插入多态位点均为单点碱基缺失或插入改变,无多点连续缺失或插入改变。我国汉族运动员的多态位点有84个,包括碱基替换多态位点68个;缺失多态位点5个;位点16228碱基缺失为运动员独有;插入多态位点11个,位点16113-1611416335-16336碱基插入为运动员独有,但上述3个独特的缺失和插入位点在运动员群体中的频率分布均不高,未超过mtDNA高变区I总体多态的10%,能否作为人类运动能力相关的基因标记,还有待进一步探讨,还需要与运动能力表型进行关联分析研究来证实。在同质性碱基变异类型和频率变化方面,我国汉族耐力运动员与常人mtDNA高变区I主要表现为碱基转换、颠换、缺失及插入四种类型,其中,碱基转换发生率最高,碱基颠换发生率其次,碱基缺失及插入频率最低,进一步证实碱基转换高于颠换是人类mtDNA的特征之一。此外。研究还发现,我国汉人及其耐力运动员mtDNA高变区I异质性多态位点总共有27个,其中,运动员有20个,常人对照有19个,耐力运动员独有的位点8个(A16132CA16135C, C16085G, T16144A, C16111T, C16107T,C16108TT16189C)。上述8个独特的异质性多态位点在运动员群体中的频率分布均不高,也未超过mtDNA高变区I总体多态的10%,目前还不能作为人类运动能力相关的基因标记,有待进一步研究探讨。此外, 我国汉人及其耐力运动员mtDNA高变区观察到的异质性位点均属点异质型多态,未见长度异质型改变,而且,异质性多态是以碱基颠换高于转换为特征的[12]。所谓异质体(heteroplasmic)是指同一个线粒体、同一细胞或同一个体内存在2个或2个以上mtDNA亚群,即野生型与突变型mtDNA共存,异质性多态通常包括点异质和长度异质两种类型[273334]

此外,我国汉人mtDNA高变区C16223TT16362C两个位点的多态类型和频率分布与剑桥序列有明显区别,其中,np16223CT转换为主,np16362T-C转换为主,在位点C16223T,汉族运动员多态频率达80.30%,在位点T16362C,汉族运动员达47.62%,说明国人此二位点为高频SNPs位点。与不同地区人群进行比较也发现,mtDNA高变区I SNPs在不同地域人群间存在明显差异。其中,位点C16223T多态频率韩国人为80%,日本人为75.7%,位点T16362C多态频率韩国人为39.9%,日本人为50%,与中国汉族人群的资料十分相近,提示亚洲人群mtDNA高变区多态性位点及其频率差异不大。而德国高加索人在C16223TT16362C的多态频率分别为44.2%15.3%[1920],与中国、日本、韩国等亚洲人群SNPs频率差异较大,提示在不同地域人群间mtDNA高变区I多态性存在明显差异。有人认为地域与人群间差异产生的原因可能与mtDNA的高进化率有关,但至今还没有确切的实验依据支撑。总之,mtDNA独特的高频率多态性及其群体内个体间的明显差异,使其成为良好的种族遗传标记,尤其通过对第三代遗传标记SNPs的分析及其与运动能力表型的关联研究,对于运动能力相关遗传标记的筛选有重要的意义。但应当注意的是单核苷酸多态性标记的产生有赖于基因测序的正确率,不仅测序要达到99.99%的正确率, 还要经过后期细微的人工修正过程。而SNPs分析及其与运动能力表型的关联研究,对于人类运动能力的分子遗传学探讨和应用于科学选材有重要的实践意义和研究前景。

(三)运动能力相关的mtDNA标记

目前研究认为,mtDNA多态性可能造成群体中有氧代谢能力的个体差异,成为决定有氧能力和训练敏感性的可能分子机制之一。Dionne等曾对46名普通受试者进行耐力训练,观察训练前后mtDNA限制性片段多态(RFLPs)与最大摄氧量变化的关系[13],结果发现带型Bam HI-MTND5Nci I-MTND5Msp I-tRNAthrMTTT携带者的最大摄氧量初始值显著高于非携带者初始值的平均值。携带HincII-MTND5者训练后VO2max的变化值低于其他基因型携带者(P<0.05)。认为人类线粒体DNA序列差异可能为最大有氧能力初始水平以及运动训练适应性的基因标记。我国陈青等也报道mtDNA D-LoopMspIKpnIHinfIHaeIIIRFLPs 在耐力运动员和对照组的分布频率有显著性差异,MorphVIIVIIIIX基因型为耐力运动员特有[14]Rivera人的研究未能证实上述结果,也没有发现BamHINciIKpnI RFLPs 在优秀耐力运动员与常人在分布频率的差异。Bouchard等分析了耐力运动员与对照组PFKCOXVaDNA的等位基因与基因型频率的差异,结果发现,多数运动员与高反应人群的COXVa等位基因为杂合子,提示PFKCOXVa DNA变异可能与运动员耐力水平有关[15]Murakami等观察了8周耐力训练前后日本男性mtDNA D-loop序列多态性,结果发现D-loopnp16298np16325np199三个多态位点与最大摄氧量有关,训练后最大摄氧量变化值与np16223np16362二位点有关,提示mtDNA多态性与个体在耐力素质及其训练敏感性的差异有关[16]常芸等对于我国汉人及其耐力运动员mtDNA 高变区-I多态频率大于10%的19SNPs位点与有氧耐力参数进行关联分析发现[17],有3个位点(np16362np16085np16297)在剑桥序列组与非剑桥序列组VO2max/kg存在差异,其中,位点16297仅男性运动员具有显著高的VO2max/kg值,在位点1636216085中,女性运动员的具有较高的VO2max/kg值。研究发现,我国汉人及其耐力运动员与日本人在有氧耐力的关联性上存在共同位点,即np 16298np 16362。这一结果进一步提示,mtDNA对人类有氧耐力的影响,除了与环境因素和生活方式无关的人群的平均影响有关外,基因与环境的相互作用,即个体运动训练敏感性也是重要的影响因素。SNP位点16298与有氧耐力的关联性仅出现在中国汉人对照和未经训练的日本人中,该SNP位点可能作为一种人类与生俱来的遗传标记,不受环境和生活方式影响。而SNP位点16362则作为对运动训练高敏感的遗传标记,出现在中国耐力运动员和日本运动员中。 此外,中国耐力运动员对训练高敏感的SNPs位点还有16085 16297,而位点16085是汉族运动员特有的一个异质性稀有SNP位点,作为运动训练高敏感性的基因标记也是十分重要的。

迄今,有关mtDNA多态性与运动能力之间关系的研究还不多,现有的研究结果还存在不少争议,仍需进一步深入研究。但mtDNA作为良好的遗传标记,已发现有大量的单核苷酸多态(SNP)位点[21]。由于SNPs标记物的产生要求群体中有相当高的频率分布,在筛选mtDNA SNPs标记时应选择群体中分布频率高于10%的位点进行分析。常芸等研究发现,我国汉族耐力运动员mtDNA高变区I同质性多态频率大于10%的位点有13个,多态频率大于20%的位点有5个(G16129AT16189CT16311CC16223TT16362C),均为常见SNPs。中国汉人及其耐力运动员在C16223TT16362C两个位点均发生明显的同质性多态,其多态性频率明显高于其他位点。研究还发现,我国汉族耐力运动员mtDNA高变区I异质性SNPs频率大于10%的位点有4个,均表现为点异质性改变,其多态频率均小于20%,均属稀有SNPs。异质性多态位点T16124A在汉族耐力运动员中的频率分布显著高于汉人对照。目前有关运动员mtDNA异质性SNPs的研究还不多见,如能展开不同人群间的对比研究,对于运动能力相关基因标记的种族差异和新近变异的研究很有意义。此外,值得关注的是mtDNA高变区I稀有SNPs位点C16085GC16167A为运动员所特有。从现有的研究结果分析,大家有理由认为mtDNA高变区I SNPs位点C16167AC16085GT16124A也是人类运动能力相关的基因标记[18] (详见表3)。

3    人类运动能力相关mtDNA标记与定位

基因或位点

全名

位置

MTCO1

细胞色素C氧化酶Ⅰ

mtDNA 5904-7445

MTCO3

细胞色素C氧化酶Ⅲ

mtDNA 9207-9990

MTCYB

细胞色素b

mtDNA 14747-15887

MTHR1

MTHR1

MTHR1

MTHR1

MTHR1

线粒体D-loop高变区I

线粒体D-loop高变区I

线粒体D-loop高变区I

线粒体D-loop高变区I

线粒体D-loop高变区I

mtDNA 16124

mtDNA 16167

mtDNA 16362

mtDNA 16085

mtDNA 16297

MTND1

NADH脱氢酶亚基1

mtDNA 3307-4262

MTND4

NADH脱氢酶亚基4

mtDNA 10760-12137

MTND5

NADH脱氢酶亚基5

mtDNA 12337-14148

MTTE

MTTI

线粒体tRNA谷氨酸

线粒体tRNA异亮氨酸

mtDNA 14674-14742

mtDNA 4363-4331

MTTK

线粒体tRNA赖氨酸

mtDNA 8295-8264

MTTL1

线粒体tRNA亮氨酸1(UUR)

mtDNA 3230-3304

MTTL2

线粒体tRNA亮氨酸2(CUN)

mtDNA 12266-12336

MTTM

线粒体tRNA 蛋氨酸

mtDNA 4402-4469

MTTS1

线粒体tRNA丝氨酸1

mtDNA 7445-7516

MTTT

线粒体tRNA苏氨酸

mtDNA 15888-15953

MTTY

线粒体tRNA酪氨酸

mtDNA 5826-5891

二、国内外mtDNA与运动能力研究的比较

遗传流行病学研究表明,遗传因素主要通过两个方面对人体运动能力产生影响:一是与环境因素和生活方式无关的基因对人群的平均影响,即遗传度;二是基因与环境的相互作用,即存在对运动训练敏感的高反应群体和对训练不敏感的低反应群体。但以往有关运动能力的研究,无论是双生子分析、家族分析还是种族差异比较,所估算出的遗传度仅仅表明在某一群体中,某一性状由亲代向子代可传递的平均程度,仅描述群体趋势,而不能作为预测个体遗传潜力的量化指标。近年,随着分子遗传学的进展及其对运动医学领域的渗透,国内外学者们通过全基因组或候选基因的关联与连锁分析展开了杰出运动能力的分子遗传学研究,探讨与运动能力相关的基因标记,并定位这些基因,目前不论是在染色体上的粗略定位还是基因具体多态位点和单体型区域定位方面都获得了一些另人鼓舞的研究结果和启迪,为运动能力的遗传学研究注入了新的活力。

回顾和比较国内外同类研究,目前有关运动能力相关的mtDNA遗传标记研究中共同存有以下问题:一是样本量方面,目前多数研究的样本量不够大,影响到关联分析中基因型或多态性频率的大小和准确度,无法检出高效的单核苷酸多态性标记(SNPs)。其次,在运动能力表型的确定方面,目前研究中还存在多种运动项目混合研究的情况,指标数据的标准差异较大,对于确定不同运动能力的表型十分困难,也影响到关联分析准确度[22]。还有,在方法学的选择方面,相当多的研究还在用第一代遗传标记—限制性酶切片段多态性(RFLP),每项研究只涉及单一基因或单一位点,致使研究进展缓慢。这样,研究成果距离揭示人类体质及运动能力的遗传学机制以及应用于优秀运动员早期选材的目标还为期甚远。此外,假阳性也是一个不可忽视的问题,随着分子生物学研究方法的不断进展,多基因或多位点与运动能力表型的关联分析也越来越多,由于多层分析和多次检验又带来运动能力表型与相关基因的假阳性问题,得出假性遗传标记。为了规避上述问题,筛选出确切的运动能力遗传标记,大样本、单一运动项目、特定运动能力表型以及贯序的遗传统计分析方法的应用势在必行。目前我国在运动能力相关的基因标记的筛选和研究方面与国际同行并驾齐驱,如果我国运动科学工编辑能够灵活准确应用现代运动生理学、分子生物学、基因组学及生物信息学等技术,精细识别、筛选与人类运动能力有关的基因标记,深刻了解运动素质相关基因的结构和功能,对于运动员运动能力的预测、评定以及科学选材将有十分重要的理论和实践意义。

三、mtDNA与运动能力研究展望与建议

近年,一系列全新概念的基因克隆策略与遗传学基因定位和克隆技术已纷纷面世,一是通过基因多态分析,微卫星DNA等遗传标记的反向遗传学定位克隆策略,先获得某一表型在染色体上的定位,再在候选区域内选择已知基因,进行相关突变基因的筛选,以获得cDNA及全基因;二是从蛋白质功能入手的功能克隆策略,采用以削减杂交为思路的多种分子生物学手段,先通过削减获得特异性表达或缺失的基因片段,然后进行染色体定位乃至获得全基因。此外,尚有介于两者之间的候选克隆策略,包括定位候选克隆和功能候选克隆,前者是在将有关基因以连锁分析和染色体分析基本定位基础上,再在候选区域内选择所有已知基因进行相关突变基因的筛选;后者则根据相关基因的目标功能,检测基因库中的基因功能区域,将含有类似功能的基因用于相关基因的突变检测。从而衍生出下列十类功能基因组研究的主要技术,比如:家系连锁分析法;等位基因共享法;人群关联分析法;cDNA筛选法;削减杂交法和抑制性杂交法;差示反转录PCR法和差异削减显示法;代表性差异分析法和S1核酸酶介导的缺失基因探针富集法;基因组错配扫描法;比较基因组杂交法;DNA芯片法等等,必将促进运动能力相关基因研究的快速进展。

单核苷酸多态性标记(SNPs)作为遗传信息最大的基因标记物,得益于人类全基因测序工作的完成和遗传信息平台的建立。研究发现,人类群体基因多态性在遗传信息上的本质表现有90%以上以SNPs为标记。SNPs作为新兴的第三代遗传标记,有着前两代遗传标记—限制性酶切片段多态性(RFLP)和串联重复序列(STR)无可比拟的优点, 目前已越来越引起学者的关注。其主要优势在于:(1)在基因组中分布广泛,多态频率高。在nDNA中随机选择两条染色体平均每1000个碱基就会发现一个SNP,而mtDNASNPs频率更高。(2)部分SNPs 会直接影响到结构蛋白的表达水平,有助于了解不同人群不同结构与功能表型的分子遗传学机制。(3)由于重复序列中微卫星的稳定性较差,偶发的突变也会改变位点的大小,使遗传学分析复杂化,而SNPs在进化史上仅发生一次,具有更为稳定的遗传性特征。(4)随着高效率SNPs分析方法的发展及其成本的降低,高通量SNPs的筛选将为遗传学分析提供强有力的技术支撑,比如基因芯片。SNPs标记的确立,不仅有利于多基因特性问题和疾病的研究,而且能真实的反映人种、人群、及个体之间的遗传差异。中国作为一个幅员广大的多民族国家,其群体代表性是一个很大的问题,因此,获得中国人特有的基因多态性标记势在必行,这将对人类运动能力的分子遗传学探讨有重要价值。相信, SNPs的研究作为人类基因组计划走向应用的重要步骤和强有力的工具,不仅可用于高危人群的发现、疾病相关基因的鉴定、药物的设计和筛选,也将是人类体质和运动能力相关基因诊断、运动员选材及运动性猝死等问题研究的必由之路。而线粒体网站(http://www.mitomap.org)和人类基因组单体型图谱网站(http://www.hapmap.org)的相继建立也为大家提供了大量有关mtDNA研究的信息,其中包括最新研究进展、分析应用App、相关数据库等宝贵的资源。

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